吴缅教授课题组在长非编码RNA维护基因组稳定研究中取得新成果

3月28日，我校吴缅教授研究组和澳大利亚纽卡斯尔大学张旭东教授合作，在国际著名学术期刊《自然-细胞生物学》（Nature Cell Biology）在线发表题为“GUARDIN is a p53-responsive long non-coding RNA that is essential for genomic stability”的研究论文。

基因组稳定性的维持是一切生命活动的基础，多种外源和内源因素产生的DNA损伤和复制应激，构成了基因组不稳定的主要来源。有最新的研究指出，人类肿瘤的发生中有高达三分之二的因数要归咎于DNA修复的失调。著名的肿瘤抑制因子p53能够参与DNA修复和维护基因组的稳定，从而抑制肿瘤的形成。长非编码RNA是近年来生命科学领域研究的热点分子，它介导了细胞内各个方面的生物学功能。但是，是否存在长非编码RNA参与DNA修复和维持基因组稳定，如果存在，它又是如何介导了肿瘤抑制因子p53的DNA修复功能，这些问题的答案迄今仍然不是很清楚。

吴缅研究组发现，受p53调控的长非编码RNA GUARDIN（这个RNA由我们实验室命名，含义是指它像卫士一样护卫基因组的完整），不管在生理稳态或在遭遇毒性应激的条件下，都能参与维护基因组的稳定。GUARDIN同时通过两种机制发挥这种维护作用：1）GUARDIN作为“海绵分子（sponge molecule）”吸附微小RNA 23a （miRNA-23a），促进端粒重复序列结合因子2（TRF2）的表达，以此来维持染色体末端结构的完整性；2）GUARDIN可以作为“分子支架”增加BRCA1（乳腺癌1号基因）的稳定性，而BRCA1是基因组双链断裂的修复酶；具体分子机制是GUARDIN可以作为一个支架促进BRCA1与BARD1（BRCA1相关的RING结构域蛋白1）的结合而稳定BRCA1，维持细胞的DNA修复能力。去除GUARDIN表达后会触发细胞凋亡和衰老，同时当GUARDIN表达被抑制后，肿瘤细胞对于靶向DNA损伤的化疗药物（例如Olaparib， 一种PARP抑制剂）敏感性会增加，移植瘤的生长被抑制，这意味着GUARDIN具有潜在的抑癌效应，可能成为癌症临床药物治疗的潜在靶标。 

中国科大吴缅教授和澳大利亚纽卡斯尔大学张旭东教授是本文的共同通讯作者，吴缅实验室已经毕业的胡汪来、金雷和徐安为该论文的共同第一作者。该研究得到了基金委、科技部和中科院的基金资助。 

GUARDIN 维护基因组稳定的功能示意图 

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-018-0066-7.pdf 

（生命科学学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室、合肥微尺度物质科学国家研究中心、科研部）